Vrodené
metabolické poruchy (správnejšie dedičné metabolické poruchy (DMP) predstavujú
heterogénnu skupinu približne 800-900 genetických ochorení, ktorých spoločným
znakom je prítomnosť biochemických alebo enzymatických výnimiek, ktoré je možné
zistiť iba špeciálnym vyšetrením. DMP sú typickými predstaviteľmi skupiny
vzácnych chorôb ( "rare diseases"). Sú dedené väčšinou autozomálne
recesívnym či gonosomálne recesívnym, ale aj dominantným spôsobom, u niektorých je
dedičnosť mitochondriálna. Väčšina dedičných metabolických porúch je
spôsobená poškodením génu, ktorý kóduje syntézu enzýmu uľahčujúceho premenu
rôznych látok (substrátov) na látky iné (produkty). Zdravotné ťažkosti
pacientov s týmito ochoreniami vznikajú buď v dôsledku hromadenia látok, ktoré
sú pre organizmus toxické alebo narušujú jeho normálne funkcie, alebo kvôli
zníženej schopnosti syntetizovať pre organizmus nevyhnutné zlúčeniny.
Príčinou
DMP je geneticky podmienená porucha funkcie enzýmu či transportného proteínu.
Molekulovou podstatou tejto dysfunkcie je zvyčajne homozygocia či zmiešaná
heterozygocia u chorôb s autozomálne recesívnym spôsobom prenosu, hemizygocia u
chorôb s gonozomálne recesívnym prenosom a prítomnosť mutácií v nadkritickom množstve organel u chorôb s mitochondriálnou dedičnosťou. U časti DMP sú
mutácie v príslušných génoch jediným postačujúcim faktorom pre rozvoj klinicky
viditeľnej choroby. Naproti tomu u ostatných DMP
je pre klinickú manifestáciu (okrem génovej mutácie) potrebné vystavenie
pacienta látke, ktorú nedokáže spracovávať.
V súčasnej
dobe už nie je možné vychádzať z predstavy, že výskyt dedičných metabolických
ochorení v populácii je vzácny a že sa s nimi praktický lekár počas svojej
praxe nestretne. Diagnóza metabolických ochorení vyžaduje úzku spoluprácu medzi
praktickými lekármi a špecializovanými laboratóriami.
Z hľadiska metabolitov, ktoré spôsobujú klinické prejavy ochorenia, možno dedičné metabolické poruchy rozdeliť na choroby malých molekúl a choroby veľkých (komplexných) molekúl. V nasledujúcom texte bude použitá klasifikácia definovaná metabolickou dráhou alebo typom metabolitu.
Klinické príznaky metabolických ochorení sú rôznorodé a môžu sa objaviť u detí aj v neskoršom veku. Ich závažnosť závisí od typu molekulárneho postihnutia, stupňa enzýmového deficitu a funkciu postihnutého enzýmu alebo iného proteínu v metabolických dejoch. V novorodeneckom a ranom dojčenskom veku sa manifestujú závažné deficity kľúčových enzýmov a priebeh týchto ochorení je často smrteľný.
Niektoré ochorenia sa môžu prejaviť príznakmi špecifickými (typickými pre dané ochorenie), inokedy sa metabolická porucha prejaví nešpecificky (príznaky, ktoré nachádzame aj u iných ochorení).
Medzi
špecifické príznaky patria napríklad ektópia šošovky a tromboembolické príhody
u homocystinúrie.
K
nešpecifickým príznakom sa radia poruchy psychomotorického vývoja, hypotónia,
nechutenstvo, neprospevanie. Až postupne dochádza k rozvoju postihnutiu
funkcie jednotlivých tkanív (hypertrofická kardiomyopatia, demyelinizačné
postihnutia CNS, hepatomegália, hepatopatia, katarakta, obličková
nedostatočnosť, atď.).
Kombináciou
nešpecifických príznakov niekedy vzniká typický klinický obraz. Napríklad u
novorodenca s výraznou hypotóniou (zníženie svalového napätia), klenutým čelom,
širokým koreňom nosa, zväčšením pečene a
sleziny, poškodením pečene a polycystickými obličkami možno usudzovať o peroxizomálnych ochoreniach.
Podozrenie
na prítomnosť metabolickej poruchy by mali vzbudiť najmä tieto príznaky:
Podľa rýchlosti nástupu klinických príznakov rozlišujeme metabolické ochorenia s akútnym, intermitentným a chronickým priebehom.
Akútne
metabolické ochorenia sa zvyčajne začínajú prejavovať už v novorodeneckom alebo
ranom dojčenskom veku, aj keď existujú aj neskoré formy týchto ochorení. Často
možno vysledovať provokujúci spúšťací mechanizmus rozvoja klinických príznakov.
U porúch metabolizmu aminokyselín, porúch v cykle močoviny dochádza k prejavom metabolického ochorenia po začatí perorálnej
výživy, pri prechode na stravu s vyšším obsahom bielkovín alebo v priebehu
katabolizmu pri infekciách. U porúch beta-oxidácie mastných kyselín je to
hladovanie alebo nedostatočné krytie zvýšených energetických nárokov organizmu
pri záťaži (interkurentná infekcia, stres, fyzická námaha, očkovanie). Pri
každom donosenom fyziologickom novorodencovi alebo malom dojčati, u ktorého
dôjde po bezpríznakovom období k prudkému zhoršeniu klinického stavu, keď dieťa
prestáva piť, zvracia, objavuje sa porucha vedomia, kŕče alebo respiračné
zlyhanie, by malo byť vždy v rámci diferenciálne diagnostických úvah pomyslenie
na dedičné metabolické ochorenie. Rad týchto ochorení je liečebne ovplyvniteľná
včasným začatím terapeutických postupov, medzi ktoré patrí napríklad eliminácia
toxického metabolitu z organizmu pomocou hemodiafiltrácií, diétne opatrenia
(nízkobielkovinová diéta, vylúčenie niektorých zložiek zo stravy) alebo
režimové opatrenia (antihypoglykemický režim).
Metabolické
ochorenia s intermitentným priebehom sa manifestuje v atakoch, vyprovokovaných
zmenou výživy alebo zvýšenou energetickou potrebou organizmu v priebehu
akútnych stavov vyvolávajúcich katabolizmus. Medzi atakmi bývajú chorí bez
akýchkoľvek klinických ťažkostí a tiež stanovenie diagnózy je viazané na
obdobie dekompenzácie ochorenia (napríklad prechodná forma leucinózy, opakované
ataky Reye-like syndrómu u niektorých porúch beta-oxidácie mastných kyselín,
neskoré formy deficitu ornitintranskarbamylázy - porucha v cykle močoviny,
deficit fruktózovo-1,6-bisfosfatázy z porúch glukoneogenézy).
Najčastejším
prejavom chronicky progresívneho metabolického ochorenia je postupné
spomalenie, zástava či dokonca regres pôvodne normálneho psychomotorického
vývoja, nastupujúci po rôzne dlhom bezpríznakovom období. Takto sa začínajú
manifestovať lysozomálne ochorenia zo skupiny mukopolysacharidóz a
glykoproteinóz, u ktorých sa vyvíja faciálna dysmorfia s hrubými rysmi v tvári a
prejavy orgánového ukladania (hepatosplenomegália, zákaly rohoviek, dysostosis
multiplex, chlopňové chyby, rozvoj hypertrofickej kardiomyopatie).
Neurodegeneratívne metabolické ochorenia majú v klinickom obraze okrem
deteriorácie psychomotorického vývoja progredujúcu neurologickú symptomatológiu
(Krabbeová choroba, metachromatická leukodystrofia, X-viazaná
adrenoleukodystrofia, gangliosidózy, neurónový ceroidlipofuscinózy,
Lesh-Nyhanov syndróm). Poruchy mitochondriálneho energetického metabolizmu sa
prejavuje najmä postihnutím funkcie energeticky náročných tkanív (CNS, srdce,
svaly, pečeň) a všeobecnými príznakmi (neprospievanie, porucha rastu).
Diagnostika: V prípade dedičnej metabolickéj poruchy spôsobenej deficitom enzýmu alebo transportného proteínu dochádza v mieste metabolického bloku k hromadeniu špecifických metabolitov. Podozrenie na určitú DMP možno potom vysloviť buď na základe stanovenia zvýšenej koncentrácie metabolitov hromadiacich sa nad metabolickým blokom alebo stanovením zníženej koncentrácie (event. neprítomnosti) metabolitov pod týmto blokom. Podozrenie na diagnózu DMP potom musí byť overená, čo je možné vykonať na úrovni enzýmu alebo génu.
Liečba: Moderná liečba pacientov s DMP je založená na znalosti patogenézy chorôb a závisí od typu ochorenia a jeho klinickej závažnosti. V súčasnej dobe je známa liečba približne u jednej tretiny pacientov s DMP. V akútnej fáze ochorenia sa používa hemodialýza alebo hemodiafiltrácia na odstránenie toxických metabolitov z organizmu. Pre udržanie dlhodobej metabolickej kompenzácie u porúch metabolizmu aminokyselín sa používa nízkobielkovinová diéta doplnená o esenciálne (nepostrádateľné) aminokyseliny prostredníctvom špeciálneho diétneho prípravku. U porúch beta-oxidácie mastných kyselín sa odporúča častá strava s obmedzeným obsahom tukov. V liečbe niektorých DMP sa uplatňuje podávanie vysokých dávok vybraných vitamínov. U časti pacientov s lysozomálnym ochorením je účinné injekčné podávanie rekombinantného enzýmu, u iných pacientov s týmto typom ochorenia sa uplatňuje transplantácia hematopoetických kmeňových bunkách alebo orgánové transplantácie (pečene, obličiek, srdca).
Primárna
prevencia DMP nie je s ohľadom na ich genetický pôvod možná. Veľký význam však
má prevencia sekundárnej, ktorá spočíva vo včasnej diagnostike konkrétnej DMP.
Klasickým príkladom úspešnej sekundárnej prevencie ochorení sa včasne začatú
príslušnou liečbou (ak je liečiteľné) sú novorodeneckej skríningové programy. S
výnimkou chorôb s mitochondriálnej dedičnosťou je úplná väčšina DMP
diagnostikovateľná v rizikových rodinách prenatálnym vyšetrením.
Združenia, nadácie, organizácie: